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Author(s):	Mariana da Cunha Pereira Ribeiro
Title:	Dor crónica musculoesquelética: papel das purinas como biomarcadores de diagnóstico e severidade da dor miofascial associada à fibromialgia
Issue Date:	2024-12-16
Description:	A fibromialgia (FM) é uma doença extremamente incapacitante que afeta pelo menos 2% da população mundial com idades compreendidas entre os 20 e os 50 anos. As mulheres são 9 vezes mais atingidas que os homens (Cardoso et al., 2005). Esta doença manifesta-se através de dor e hipersensibilidade cutânea, muscular e articular generalizada, fadiga, dificuldades de concentração, insónia, depressão/ansiedade, cefaleias e sintomas típicos de disfunção do sistema nervoso autónomo (como intestino irritável, bexiga hiperativa e dificuldades na regulação da temperatura corporal). Estudos recentes mostram que as dores difusas podem ter origem nos tecidos moles (tecido celular subcutâneo, músculos, tendões, ligamentos) sem, contudo, haver uma relação direta com patologias osteoarticulares específicas. Diversas teorias apontam para uma relação entre a dor crónica e alterações na atividade microglial, designadamente na libertação de citocinas pró-inflamatórias como o TNF-. Para além das funções conhecidas na sinalização intercelular (e.g. neurotransmissão), a adenosina trifosfato (ATP) é libertada em grandes quantidades e exerce funções autócrinas e/ou parácrinas nas células gliais ativadas (e.g. micróglia) durante processos inflamatórios ou outros causadores de dano celular no Sistema Nervoso Central (SNC). A resposta da microglia ao ATP está aumentada em doentes com fibromialgia, facto que por si só pode promover o aumento da libertação de TNF- e a resposta inflamatória do SNC (Ohgidani et al., 2017). A disfunção mitocondrial tem sido outro dos aspetos relacionados com a fisiopatologia da FM. A deficiente capacidade de produção de ATP pelas mitocôndrias limita a capacidade de resposta das células a situações de stresse, favorece a produção de ATP por vias menos eficazes independentes do O2 e o seu catabolismo em adenosina, e potencia fenómenos de stresse oxidativo. A hipoxia celular promove a transcrição de genes dependentes do HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1) aumentando a síntese de enzimas da via glicolítica, de fatores angiogénicos e de outras proteínas (e.g. ectonucleotidases, transportadores de nucleótidos/nucleósidos, purinocetores) relacionadas com a sinalização purinérgica. Estudos recentes demonstraram que a adenosina, o produto final do catabolismo extracelular do ATP, pode estar envolvida na fisiopatologia da dor miofascial associada à FM (Carina-Herman et al., 2020). Em situações fisiológicas, a adenosina através da ativação de recetores A2A controla a vasodilatação local e a reparação do tecido celular subcutâneo, prevenindo a excitabilidade nervosa sensitiva por ação direta sobre recetores neuronais do subtipo A1. Porém, este equilíbrio altera-se drasticamente durante fenómenos de isquemia, inflamação e/ou deformação persistente do tecido celular subcutâneo que podem estar na base da FM. Estes fenómenos promovem o recrutamento de células inflamatórias expressando adenosina desaminase (ADA) na membrana plasmática, que contribui para a redução dos níveis extracelulares de adenosina e, consequente, formação do seu metabolito, inosina. O resultado final traduz-se num aumento da excitabilidade neuronal, formação de neovasos e aumento da fibrose subcutânea, fatores muitas vezes associados ao aparecimento de dores de natureza miofascial de difícil tratamento pelos métodos habituais. A avaliação da severidade e da resposta ao tratamento da dor através do uso de biomarcadores é um dos maiores desafios ao maneio da dor crónica resistente em cuidados paliativos. Neste contexto, a pesquisa de novos biomarcadores com valor diagnóstico e/ou prognóstico reveste-se de importância clínica considerável na avaliação da dor miofascial associada à FM, dada a inexistência de alternativas viáveis que empurram estes doentes frequentemente para consultas de doenças psicossomáticas. Desconhece-se, no entanto, se o doseamento dos níveis plasmáticos e/ou urinários de purinas (ATP, adenosina e inosina) e/ou das enzimas relacionadas com o seu metabolismo extracelular (e.g. ADA), pode ser usado como biomarcador no diagnóstico e avaliação terapêutica da FM, tal como foi proposto para outras patologias como para a Hiperplasia Benigna da Próstata (Silva-Ramos et al.,2013; 2016). Este projeto foi desenhado para avaliar os níveis de purinas (ATP, adenosina e inosina) e a atividade da ADA em amostras de sangue e urina de doentes com FM seguidos na Consulta de Doenças Psicossomáticas do Serviço de Psiquiatria do Centro Hospitalar Universitário de Coimbra (CHUC). Trata-se de uma consulta existente desde 2001, que funciona em estreita articulação com os serviços de Reumatologia e Medicina Interna do mesmo hospital. As culturas celulares e os doseamentos bioquímicos propostos serão realizados no Laboratório de Farmacologia e Neurobiologia / MedInUP do Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto, através de metodologias validadas e usadas rotineiramente naquele laboratório.
Subject:	Ciências da saúde Health sciences
Scientific areas:	Ciências médicas e da saúde::Ciências da saúde Medical and Health sciences::Health sciences
DOI:	10.34626/dhqf-bs73
TID identifier:	204144469
URI:	https://hdl.handle.net/10216/164389
Document Type:	Dissertação
Rights:	openAccess
License:	https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
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