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https://hdl.handle.net/10216/163567| Author(s): | Gonçalo José Santos Araújo |
| Title: | Orbitofrontal cortex encoding of reward delayed gratification in chronic pain |
| Issue Date: | 2024-11-27 |
| Abstract: | Chronic pain induces structural and functional changes in several brain regions, including the orbitofrontal cortex (OFC), characterized by reduced gray matter and decreased dopaminergic transmission. Since dopamine is crucial for the OFC's optimal functioning, this decline impairs its performance. The OFC plays a key role in reward processing, particularly in monitoring and updating the value of expected outcomes. Additionally, it has been associated with regulation of impulsive behaviors by promoting the pursuit of more advantageous and delayed rewards. Thus, the changes caused by chronic pain likely contribute to the observed shift towards instant gratification over delayed in individuals with chronic pain. However, current evidence indicates contradictory roles for the OFC in delayed gratification, highlighting the need for further investigation. To address this problem, this study was designed in two phases. The first, aimed to validate whether, under conditions of chronic inflammatory pain, there is indeed a greater preference for instant rewards in a delayed gratification task (DGt). The second, explored the role of OFC in executing the DGt and how pharmacological modulation of dopamine D2 receptors (D2r) affected performance in DGt, both under chronic inflammatory pain. The DGt consisted of 2 retractable levers with different reward deliver contingencies: the "instant lever", which delivered 1 food-pellet if pressed 5 sec after exposure, and the "delayed lever", which delivered 3 food-pellets if pressed 10 sec after exposure. To induce the chronic inflammatory pain model, 50 μL of Complete Freund's Adjuvant (CFA) were injected into the dorsal side of the hindpaw. In the second part of the project, prior to induction of inflammatory pain, rats underwent to unilateral lesions of the OFC using quinolinic acid (0.4 µl, 0.18 M). Behavior performance was assessed 1, 2, and 3 weeks post-CFA injection. Each probe session comprises 3 treatments: vehicle (NaCl 0.9% w/v, IP), raclopride (antagonist D2r, 0.05 mg/kg, IP), and quinpirole (agonist (D2/3r) (0.05 mg/kg, IP). Mechanical noxious stimulation was assessed using von Frey filaments. The results revealed that both experimental groups preferred instant rewards. However, the difference between groups emerged during non-rewarded trials, as CFA group exhibited a higher preference for the instant lever. This similarity in rewarded trials was not observed after OFC lesions, as animals without pain showed a higher preference for delayed rewarded trials and instant non-rewarded trials. Conversely, CFA group showed similar results to their non-lesioned counterpart. Regarding D2r modulation, systemic administration of quinpirole increased lever-shifting, while raclopride decreased it. These results suggest that unilateral OFC lesions may impair the ability to update reward values, compromising associative learning, without increasing impulsivity. This impairment was not observed in CFA group, likely because chronic pain induces deficits similar to those caused by OFC lesions. Furthermore, quinpirole increased shifting behavior, while raclopride had the opposite effect, possible due to alterations in reward sensitivity, without affecting overall preference indices, likely due as result of a systemic rather than a localized effect. |
| Description: | A dor crónica causa alterações estruturais e funcionais em várias regiões do cérebro, entre os quais o córtex orbitofrontal (OFC), caracterizadas por uma redução da substância cinzenta e uma diminuição da transmissão dopaminérgica. Dado que a dopamina, é fundamental para funcionamento do OFC, este declínio compromete o seu desempenho. O OFC desempenha um papel crucial no processamento de recompensas, particularmente na monitorização e atualização do valor dos efeitos /resultados esperados. Para além disso, está também associado à regulação de comportamentos impulsivos, através da promoção da escolha por recompensas mais vantajosas e tardias. Dessa forma, as alterações provocadas pela dor crónica no OFC contribuem para a mudança observada por uma maior preferência por escolhas de gratificação instantânea em indivíduos com dor crónica. No entanto, na literatura atual surgem papeis contraditórios para o OFC na gratificação atrasada, o que destaca a necessidade por mais investigação. Para abordar este problema, este trabalho foi projetado em duas fases. A primeira visou validar se, sob condições de dor inflamatória crónica, há de facto uma maior preferência por recompensas instantâneas numa tarefa de gratificação atrasada (DGt). A segunda fase, explorou o papel do OFC na DGt e como a modulação farmacológica dos recetores de dopamina D2 (D2r) afetou o desempenho no DGt, ambos sob dor inflamatória crónica. A DGt consistiu em 2 alavancas retráteis com diferentes contingências de recompensa: a "alavanca instantânea", que entregava 1 "pellet" se pressionada 5 segundos após a exposição, e a "alavanca atrasada", que entregava 3 "pellets" se pressionada 10 segundos após a exposição. Para induzir o modelo de dor inflamatória crónica foram injetados 50 μL de Adjuvante de Freund Completo (CFA) no lado dorsal da pata traseira. Na segunda parte do projeto, antes da indução da dor inflamatória, os ratos foram submetidos a lesões unilaterais do OFC usando ácido quinolínico (0.4 µl, 0.18 M). O desempenho comportamental foi avaliado 1, 2 e 3 semanas após a injeção de CFA. Cada sessão de teste compreendeu 3 tratamentos: veículo (NaCl 0.9% w/v, IP), raclopride (antagonista D2r, 0.05 mg/kg, IP), e quimpirol (agonista D2/3r, 0.05 mg/kg, IP). As respostas nociceptivas foram avaliadas usando filamentos de von Frey. Os resultados revelaram que os dois grupos experimentais preferiram recompensas instantâneas. No entanto, foram observadas diferenças nos ensaios não recompensados, uma vez que o grupo CFA exibiu uma maior preferência pela alavanca instantânea. Esta semelhança não foi observada após as lesões no OFC, dado que os animais sem dor mostraram uma maior preferência por ensaios recompensados de forma atrasada e ensaios não recompensados de forma instantânea. Por outro lado, o grupo CFA com lesão mostrou desempenhos semelhantes ao grupo CFA sem lesão. Relativamente à modulação dos D2r, a administração sistémica de quimpirol aumentou o número de trocas entre alavancas, enquanto que o raclopride levou a uma diminuição. Estes resultados sugerem que lesões unilaterais no OFC podem comprometer a capacidade de atualizar os valores das recompensas, prejudicando a aprendizagem associativa, sem aumentar a impulsividade nos animais. No grupo CFA, foram observados desempenhos semelhantes, provavelmente porque a dor crónica induz défices semelhantes aos causados por lesões no OFC. Por último, o quimpirol aumentou o número de trocas e o raclopride levou a uma diminuição, possivelmente devido a alterações na sensibilidade à receção de recompensa, sem afetar os índices de preferência, possivelmente devido a um efeito sistémico ao invés de localizado. |
| Subject: | Ciências médicas e da saúde Medical and Health sciences |
| Scientific areas: | Ciências médicas e da saúde Medical and Health sciences |
| DOI: | 10.34626/jawc-bg42 |
| TID identifier: | 203751833 |
| URI: | https://hdl.handle.net/10216/163567 |
| Document Type: | Dissertação |
| Rights: | openAccess |
| Appears in Collections: | FMUP - Dissertação |
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