Derivados de Xanten-9-Ona : Síntese, determinação estrutural e avaliação de actividades biológicas

Abstract

Esta dissertação inclui a síntese e a determinação estrutural de doze xantonas oxigenadas simples e de cinco xantonolignóides, bem como a avaliação das respectivas actividades biológicas, inibição do crescimento de linhas celulares tumorais humanas e inibição da proliferação de linfócitos humanos in vitro, e modulação da quinase C de proteínas. É descrito o planeamento e a síntese baseada em processos biomiméticos de cinco xantonolignóides: a trans-(±)-kielcorina C, a cis-(±)-kielcorina C* , a trans-(±)-kielcorina D* , a trans-(±)-isokielcorina D* e a trans-(±)-kielcorina E*. A metodologia de síntese baseou-se na reacção de acoplamento oxidativo de orto-di-hidroxixantonas com o álcool coniferílico na presença de um agente oxidante. A estereoquímica e a regioquímica do processo de síntese foi analisada por comparação de vários agentes oxidantes e por estudos computacionais. Foi desenvolvido um método de HPLC para a separação e quantificação dos derivados kielcorínicos. Foi efectuada a resolução analítica dos cinco pares de enantiómeros kielcorínicos, por HPLC, em diferentes fases estacionárias quirais. A coluna de tris-3,5-dimetilfenilcarbamato de amilose foi a escolhida para a resolução semi-preparativa das misturas racémicas trans-(±)-kielcorina C, trans-(±)-kielcorina D*, trans-(±)-isokielcorina D* e trans-(±)-kielcorina E*. Foram sintetizadas as seguintes xantonas simples oxigenadas: 1-metoxi-, 1-hidroxi-, 2-metoxi-, 2-hidroxi-, 3-metoxi-, 3-hidroxi-, 1,2-dimetoxi-, 1,2-di-hidroxi-, 2,3-dimetoxi-, 2,3-di-hidroxi-, 3,4-dimetoxi- e 3,4-di-hidroxixantona. A metodologia de síntese destes compostos foi baseada na formação de intermediários ciclizáveis, do tipo benzofenona ou éter bifenílico, ou na reacção de Grover, Shah e Shah. Um novo método de síntese é descrito para xantonas 1,2-di-oxigenadas.As estruturas dos derivados xantónicos e dos intermediários de síntese foram todas estabelecidas com base em métodos espectroscópicos (IV, UV, RMN de 1H e 13C, COSY, HETC ...